Il cancro è una malattia multiforme, difficile da combattere per diverse ragioni fra le quali vi è anche la struttura delle cellule tumorali che lo formano.
Sebbene un nodulo canceroso possa apparire duro al tatto, le cellule presenti al proprio interno, in grado di dar vita alle metastasi, sono invece morbide.
La morbidezza, spiegano gli autori di un nuovo studio, rende queste cellule malate difficili da attaccare da parte dei linfociti T e delle cellule Natural Killer, reparti ultraspecializzati del nostro sistema immunitario che agiscono anche contro i tumori.
Quando le cellule cancerose sono così morbide, infatti, quelle immunitarie non riescono ad eliminarle, ma ci “rimbalzano” praticamente sopra.
La ricerca statunitense
Grazie alla recente sperimentazione pubblicata sull’autorevole rivista scientifica “Developmental Cell”, i ricercatori hanno scoperto un interruttore molecolare il quale, una volta attivato, è in grado di irrigidire le cellule metastatiche per renderle così maggiormente esposte agli attacchi della popolazione immunitario.
Studi preclinici su modelli murini, sviluppati utilizzando un farmaco sperimentale, hanno dimostrato che, attivando questo target farmacologico, non solo viene ridotta la crescita tumorale ma contemporaneamente risulta ripristinata la capacità dei linfociti T e delle cellule Natural Killer di attaccare e bloccare le metastasi. Chiaramente tutto questo dovrà essere dimostrato in un futuro trial clinico sull’uomo.
La scoperta dell’interruttore molecolare
A scoprire l’interruttore biologico in grado di irrigidire le metastasi e renderle quindi più facilmente attaccabili dal sistema immunitario è stato un team di ricerca statunitense guidato dagli scienziati del Dipartimento di Fisiologia e Biofisica dell’Università dell’Illinois di Chicago, i quali hanno collaborato a stretto contatto con i colleghi del Dipartimento di Medicina, del Dipartimento di Biochimica e Genetica Molecolare, della Divisione di Cardiologia e del Dipartimento di Ingegneria Biomedica della stessa struttura accademica.
I ricercatori, coordinati dal Professore Ekrem Emrah Er, docente presso il College of Medicine dell’ateneo americano, sono giunti a risultati molto interessanti dopo essersi concentrati su due fattori di trascrizione chiamati MRTFA (Myocardin-Related Transcription Factor A) e SRF (Serum Response Factor), i quali regolano geni che controllano il citoplasma, il citoscheletro, la proteina F-actina e il trasporto ionico delle cellule.
In parole semplici, sono questi fattori di trascrizione a regolare e controllare la rigidità delle cellule, sia di quelle sane che delle controparti tumorali.
Come spiegato in un comunicato stampa dall’autrice principale dello studio, la D.ssa Alexa Gajda, questi fattori di trascrizione non sono bersagli farmacologici ideali:
“Intervenire su qualcosa così in alto in una certa via metabolica può causare una serie di effetti indesiderati a valle”, ha affermato la scienziata.
Pertanto i ricercatori hanno deciso di prendere di mira un regolatore diretto della rigidità delle cellule tumorali chiamato KCNMB1, che i fattori di trascrizione utilizzano per controllare tale conformazione strutturale. KCNMB1, a sua volta, per regolare la rigidità sfrutta i canali BK (Big Potassium), riducendo il contenuto intracellulare di potassio e aumentando quello del calcio. Nel processo sono coinvolte anche le fibre contrattili dell’actina citoscheletrica.
L’obiettivo della sperimentazione è dunque diventato quello di trovare un modo per colpire i canali BK delle metastasi al fine di renderle più rigide e dunque vulnerabili agli attacchi delle cellule immunitarie.
Dai test preclinici è emerso che quando KCNMB1 viene silenziato, le cellule tumorali diventano più morbide e difficili da colpire, mentre sovraesprimendolo e attivando i canali BK, esse si irrigidiscono.
I ricercatori hanno usato un farmaco sperimentale chiamato BMS-204352 – un agonista dei canali del potassio – su modelli murini con cancro al seno metastatico, osservando che il farmaco è stato in grado di ridurre la crescita del tumore metastatizzato nei polmoni e riattivare il sistema immunitario contro le stesse metastasi irrigidite.
In buona sostanza, irrigidire le metastasi sembra funzionare nella sperimentazione preclinica su modello animale.
Poiché esistono già diversi farmaci progettati per colpire questi canali, i ricercatori sono fiduciosi di giungere, in tempi abbastanza brevi, alla sperimentazione clinica, sebbene dovranno prima essere confermate sicurezza ed efficacia del principio attivo.
Creatina, interruttore biologico e tumori: lo studio UCLA
La creatina, nota soprattutto come integratore alimentare per migliorare forza e prestazioni negli sportivi, è tornata al centro della ricerca contro i tumori per i suoi effetti, unitamente ad un interruttore molecolare, sulle cellule che combattono il cancro.
I ricercatori dell’Università della California a Los Angeles (UCLA) hanno osservato che questa sostanza potenzia l’attività delle cellule dendritiche, un tipo di cellula immunitaria in grado di riconoscere i tumori ed attivare, a cascata, i meccanismi di eliminazione delle cellule trasformate.
Questa azione, riscontrata per la prima volta in esperimenti condotti su topi e cellule umane, si affianca ad un altro contributo della creatina, già scoperto dagli stessi ricercatori sui linfociti T citotossici, le cellule immunitarie che combattono direttamente la neoplasia.
I risultati della nuova ricerca sono descritti in uno studio pubblicato sulla prestigiosa rivista Science.
L’effetto della creatina sulle cellule che combattono il cancro
La creatina ha mostrato di rendere le cellule dendritiche più attive e in grado di rilasciare livelli più elevati di segnali chimici che attivano i linfociti T citotossici, quelli cioè che sono responsabili del blocco metabolico delle cellule cancerose. Questo effetto è stato osservato in modelli murini di melanoma.
“Iniezioni giornaliere di creatina – spiegano i ricercatori dell’UCLA – hanno rallentato significativamente la crescita del tumore, aumentando al contempo sia il numero che l’attività delle cellule dendritiche penetrate nelle cellule cancerose. Una volta trattate, esse hanno inoltre rilasciato livelli più elevati di segnali biochimici i quali hanno richiamato ulteriori cellule immunitarie nel microambiente tumorale”.
Analizzando poi l’effetto dell’integrazione in queste stesse cellule, i ricercatori hanno osservato che la creatina fa raddoppiare i livelli intracellulari di ATP, la molecola che funge da principale fonte di energia e alimenta quasi tutti i processi cellulari.
“Aumentando queste riserve energetiche, la creatina ha contribuito a mantenere attive le vie di segnalazione infiammatoria necessarie per l’attivazione delle cellule dendritiche” ha spiegato la Prof.ssa Lili Yang, autrice senior dello studio di immunologia e genetica molecolare, e membro dell’Eli and Edythe Broad Center for Regenerative Medicine and Stem Cell Research presso l’UCLA di Los Angeles.
I ricercatori hanno paragonato il ruolo della creatina a quello di una batteria ricaricabile, che permette alle cellule dendritiche di immagazzinare e rilasciare energia secondo necessità, anche in competizione con le cellule tumorali, in rapida crescita, per le limitate risorse nutritive.
L’azione della creatina nelle cellule dendritiche umane
Per comprendere come la creatina influisca sull’attività delle cellule dendritiche umane, i ricercatori hanno condotto esperimenti di laboratorio su cellule analoghe derivate da monociti del sangue di donatori sani.
In queste cellule, la creatina ha potenziato l’attivazione e migliorato la capacità di stimolare i linfociti T umani contro un bersaglio associato al cancro.
“Nel complesso, i nostri risultati mostrano che la creatina energizza l’intera struttura che supporta e guida i linfociti T che combattono il cancro” ha chiosato la Prof. Yang. “Ciò rende la creatina un integratore promettente per supportare in modo olistico la risposta immunitaria su cui si basano le moderne immunoterapie”.
Articoli sul blocco delle metastasi
https://www.oncolife.it/novita-dalla-ricerca/tumore-seno-esami-intelligenza-artificiale/
Ricerca italiana svela un meccanismo chiave per la formazione di metastasi nel melanoma – Oncolife
Fonti
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13240663/ (articolo interruttore biologico)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42006288/ (articolo creatina)
https://www.romait.it/cancro-scoperto-meccanismo-per-uccidere-piu-facilmente-le-metastasi.html