Con la collaborazione della psicopedagogista D.ssa Gaia Halyna Maletska
Si tratta di un mix di microRNA, che origina dalle uova di pesce, il quale ha il potere di bloccare la crescita del tumore e le possibili successive metastasi.
La ricerca ha messo in luce come i miRNA, da estratti di microambiente embrionale, possano inibire l’invasività e la migrazione del cancro: le due principali caratteristiche delle metastasi.
Il percorso per arrivare ad un farmaco è ancora relativamente lungo ma ci sono tutte le premesse scientifiche e regolatorie per ottenerlo. Con questi dati si apre, quindi, un vero e proprio innovativo filone di studio anche nel campo della prevenzione oncologica epigenetica.
La ricerca e la pubblicazione sui miRNA
Gli studi sono stati effettuati attraverso collaborazioni universitarie di prim’ordine come appunto il Systems Biology Group Lab di Roma.
Il Prof Bizzarri, Coordinatore del Consiglio Tecnico Scientifico del Comitato Interministeriale per lo Spazio, è stato anche Presidente del Consiglio Tecnico Scientifico dell’Agenzia Spaziale Italiana e Cofondatore dell’Italian Society for Space Biomedicine and Biochemistry.
I risultati della ricerca che ha portato al brevetto sono stati pubblicati di recente dalla rivista “International Journal of Molecular Sciences” con l’articolo dal titolo “miRNAs from Zebrafish Embryo Extracts Inhibit Breast Cancer Invasiveness and Migration by Modulating miR-218-5p/PI3K Pathway”.
I miRNA sono piccole sequenze di RNA che svolgono un ruolo indispensabile nella regolazione dell’espressione genica in molti organismi, inclusi virus, piante, animali e uomo.
Per quanto riguarda il cancro, il prof. Mariano Bizzarri ed Aurora Biosearch, un’azienda di ricerca e sviluppo che opera in ambito universitario si sono focalizzati sulla riprogrammazione delle cellule tumorali, ossia su come trasformare il fenotipo delle cellule cancerose da maligno a benigno.
Questo processo è definito a livello accademico Tumor reversion, e in esso si dimostra che i diversi stadi dello sviluppo embrionale, i quali guidano la nascita e l’evolversi della vita, possano rivelarci molti dei meccanismi legati alla biologia dei tumori fino a identificare soluzioni per la ricerca di nuove strategie terapeutiche.
Negli embrioni, infatti, ma solo durante le prime fasi di sviluppo, se si introducono cellule tumorali, si assiste o alla trasformazione delle cellule maligne in cellule benigne le quali si integrano perfettamente nei tessuti sani o all’induzione dei processi di suicidio cellulare, tecnicamente definito apoptosi.
Da oltre 70 anni si sono accumulate evidenze sperimentali su questo tipo di fenomeni e il Dr. Andrea Pensotti ha sistematizzato l’intera storia di queste indagini nell’ambito del suo dottorato di ricerca svolto presso l’Università Campus Bio-Medico di Roma e in collaborazione proprio con il prof. Mariano Bizzarri ed SBGLab.
La sintesi dell’articolo pubblicato
In questo articolo, si dimostra che i fattori solubili estratti dalle distinte fasi di sviluppo degli embrioni di zebrafish (ZFE) mostrano uno specifico profilo di miRNA. Sono state rimosse le proteine e quindi, successivamente, concentrati i miRNA dei diversi campioni correlati ad ogni fase dell’embriogenesi, i quali sono stati ulteriormente studiati.
È stato osservato che questo estratto purificato modula l’espressione dei miRNA sia nelle cellule mammarie normali che in quelle cancerose, inibendo in modo significativo l’invasività e la motilità delle cellule di carcinoma mammario triplo negativo, quello a esito peggiore tra tutti i tumori del seno.
In particolare, gli estratti riattivano la sintesi di miR-218-5p nelle cellule cancerose, portando alla sottoregolazione di PI3K, che di conseguenza altera la distribuzione dei fosfoinositidi, lipidi di membrana, come PIP2/PIP3.
Il ripristino di un corretto rapporto PIP2/PIP3 è risultato fondamentale per la promozione della regressione del fenotipo da maligno a sano.
La reversione fenotipica segue l’esteso riarrangiamento positivo del citoscheletro e la ricomparsa dei complessi E-caderina/β-catenina con funzione di adesione tra cellula e cellula nella formazione dei tessuti.
In aggiunta, l’estratto blocca la transizione mesenchimale epiteliale (EMT) rimodulando positivamente diverse vie metaboliche tra cui l’importantissimo asse regolatorio TCTP-p53.
In conclusione, questi risultati dimostrano che gli estratti di uova di pesce purificati e concentrati in miRNAs riattivano il miR-218-5p endogeno nelle cellule cancerose, che a sua volta riduce le vie critiche coinvolte nella progressione e nelle metastasi del tumore, permettendogli una forma di reversione orientata al ripristino del fenotipo normale.
Il ruolo di PI3K e come bloccarne la funzionalità mutazionale tumorale
Nell’articolo sui miRNA, pubblicato dall’International Journal of Molecular Sciences, si spiega come le terapie antitumorali convenzionali si concentrino principalmente sul contenimento della proliferazione incontrollata e/o sull’eliminazione e uccisione delle cellule tumorali, trascurando verosimilmente ulteriori fondamentali aspetti biochimici come la plasticità fenotipica e l’invasione metastatica.
Nel loro lavoro i ricercatori dell’Università Sapienza sono partiti invece dagli inibitori della proteina citoplasmatica PI3K i quali vengono somministrati come terapia in diverse tipologie di cancro, in particolare nel cancro al seno.
Nelle cellule tumorali la via di segnalazione PI3K presenta frequentemente delle mutazioni cromosomiche. Queste alterazioni portano all’attivazione incontrollata negativa di tale via metabolica, contribuendo così:
- alla progressione del tumore;
- alla sopravvivenza delle cellule tumorali;
- all’acquisizione di resistenza ai farmaci.
I farmaci inibitori di PI3K attualmente in uso agiscono principalmente come blocchi enzimatici, prendendo di mira l’attività del metabolita per interrompere la segnalazione a valle della cascata biochimica. Tuttavia, la loro efficacia è spesso limitata dalla resistenza sviluppatasi nel tempo e da significativi deleteri effetti collaterali.
Ciò evidenzia la necessità di strategie terapeutiche alternative. Infatti, l’approccio sinergico del prof. Bizzarri e di Aurora Biosearch, utilizzando questo speciale mix di microRNA, differisce da qualsiasi altra metodologia terapeutica in quanto agisce essenzialmente come inibitore della fase di sintesi iniziale, potenzialmente mirando alla causa primaria delle vie di segnalazione disregolate nelle cellule tumorali e offrendo, in questo modo, un innovativo mezzo per superare i limiti delle attuali terapie su PI3K.
Già precedenti fasi di ricerca condotte dal prof. Bizzarri avevano messo in luce come mix speciali di miRNAs estratti dalle uova di pesce potessero promuovere significativamente l’apoptosi del cancro al colon ed indurre, anche in questo caso, la reversione tumorale ossia la trasformazione del fenotipo tumorale da maligno a benigno.
La parola allo scopritore del pool di miRNA, oggi brevettati
Dichiara il prof. Bizzarri: “La nuova ricerca dimostra come il fenotipo tumorale mantenga la sua plasticità e possa essere epigeneticamente modulato e riprogrammato per favorire la conversione del tumore in un fenotipo non metastatico. Questo è di grande rilevanza, dato che la letalità dei tumori è in primo luogo ascrivibile alla loro capacità di produrre metastasi a distanza.
La possibilità di modulare, tramite i micro-RNA di pesce, il ‘macchinario’ del tumore sembra essere una caratteristica condivisa da diversi tumori. I nostri studi hanno, infatti, messo in evidenza come tali micro-RNA possano agire ugualmente su altre linee tumorali come quelle del colon, del fegato e del pancreas.
È verosimile che il nostro approccio terapeutico non solo riconfiguri il fenotipo del tumore ma lo sensibilizzi anche ai trattamenti convenzionali come quelli chemio e/o immunoterapici, contrastandone al tempo stesso gli effetti collaterali che tanto incidono sulla qualità della vita dei pazienti”.
Ancora sui ruoli di PIP2, PIP3 e miRNA 218-5p
Per quanto riguarda il mix brevettato, ecco una sintesi divulgativa del testo dell’articolo, con i punti chiave messi in evidenza e spiegati nel loro significato biologico, e dello scenario che lo studio ha aperto per tutto il mondo della ricerca scientifica in campo oncologico.
I ricercatori hanno isolato microRNA da microambiente embrionale animale, nello specifico di pesce. Quindi hanno trattato colture di cellule di tumore al seno e cellule mammarie sane con tali specifici micro-RNA.
Le cellule tumorali hanno rallentato la loro crescita in quanto hanno perso la capacità di invadere altri tessuti. Questo è legato alla normalizzazione del rapporto tra PIP2 e PIP3, due lipidi di membrana cruciali per la motilità cellulare. Il trattamento ha ripristinato PIP2 e ridotto PIP3, bloccando la migrazione.
È riapparso, invece, il complesso E-caderina/β-catenina, che nei tumori è spesso mancante. Questo binomio è essenziale per mantenere la struttura e l’adesione delle cellule epiteliali al tessuto a cui appartengono e impedire così una crescita tumorale incontrollata.
L’aumento della proteina p53, detta “il guardiano del genoma”, la quale blocca ed elimina le cellule danneggiate, e la parallela diminuzione della TCTP, una proteina associata alla trasformazione e proliferazione tumorale.
Questi cambiamenti indicano, nel loro insieme, una reversione fenotipica attraverso la quale la cellula cancerosa torna verso uno stato di normalità.
Dagli studi emerge come elemento centrale il miRNA oncosoppressore 218-5p che:
- inibisce la PI3K bloccando automaticamente l’invasione cellulare;
- riduce la motilità cellulare;
- aumenta l’adesione tra cellule;
- sopprime la transizione epitelio-mesenchimale, il processo con cui le cellule tumorali diventano mobili e invadono i tessuti sani, metastatizzando.
Con questo approccio dunque non si determina l’uccisione del tumore, ma lo si rieduca e si ripristinano i segnali persi durante la trasformazione maligna, riportando la cellula ad uno stato più sano, controllato e controllabile.
È una nuova frontiera della terapia epigenetica: si agisce sia sui segnali genetici che epigenetici senza però modificare il DNA.
La Tumor reversion e i suoi prodotti epigenetici potrebbero essere utilizzati in combinazione con la chemioterapia, per aumentarne l’efficacia e ridurne la tossicità.
In questo modo si offrirebbe una strategia innovativa per “addormentare” le cellule tumorali, rendendole decisamente meno pericolose.
Ora il gruppo di ricerca de La Sapienza e di Aurora Biosearch sta portando avanti ulteriori studi con l’obiettivo di porre le basi per lo sviluppo di un futuro farmaco e trovare, in questo percorso di ricerca, il sostegno finanziario e progettuale di realtà pubbliche o private, da coinvolgere in questo ambizioso e appassionante progetto di rieducazione delle cellule tumorali.
Nobel 2024: i microRNA e la regolazione genica
Il premio Nobel per la Medicina 2024 è stato assegnato a Victor Ambros e Gary Ruvkun per la scoperta dei microRNA, piccole molecole di RNA che hanno trasformato la nostra comprensione della regolazione genica.
Questi studi hanno svelato un nuovo meccanismo con cui le cellule controllano l’espressione dei loro geni, rivelandosi fondamentali per lo sviluppo e il funzionamento degli organismi complessi, compreso l’essere umano.
Il profondo pensiero finale della nostra psicopedagogista Gaia Halyna Maletska
“È una meraviglia vedere la Scienza fare il suo mestiere nell’eliminare confini, spaziali e temporali, per il bene dell’Umanità.
Ogni conquista, come questa del brevetto di un mix di miRNA terapeutici, accende una scintilla nei cuori di chi spera, e ci ricorda che la ricerca non è solo tecnica ma è passione, è visione, è amore ostinato per la Vita.
Il nostro corpo è un miracolo fragile e potentissimo, un’armonia di miliardi di cellule che cooperano, resistono, vivono. Ogni cellula è una storia, un battito, un mondo. Ed è quasi commovente pensare che qualcosa di così piccolo come un miRNA — minuscola sequenza, invisibile ad occhio nudo — possa avere la forza di riportare ordine dove c’era disordine, memoria dove tutto sembrava perduto.
Serve coraggio per crederci, fervore per insistere, e una sete di senso che non si arrende nemmeno davanti all’impossibile.
Questa è l’alba di qualcosa di molto più grande: un modo nuovo di curare, ma anche di guardare al futuro con occhi diversi, intrisi di speranza e ottimismo nel progresso della Scienza per il Bene dell’umanità.”
Articoli sui miRNA in oncologia
I microRNA: una nuova serie di attori protagonisti nella diagnosi e nella cura del cancro – Oncolife
https://www.oncolife.it/lavori-scientifici/i-microrna-diagnosi-e-nella-cura-del-cancro/
Soluzioni concrete per rafforzare il paziente in terapia oncologica – Oncolife
Metastasi: scoperto il ruolo chiave di una proteina – Oncolife
https://www.oncolife.it/novita-dalla-ricerca/metastasi-scoperto-il-ruolo-chiave-di-una-proteina/
Fonti
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12027887/ (Articolo sui miRNA – Prof. Bizzarri Univ Roma)
https://www.facebook.com/story.php/?story_fbid=1263966599064229&id=100063527020704