Gli scienziati dell’Istituto di ricerca biomedica IDIBAPS e dell’Istituto di ricerca in biomedicina (IRB Barcellona) hanno condotto uno studio progettando una nuova strategia per ottenere virus geneticamente modificati, in grado di attaccare solamente le cellule tumorali, senza compromettere i tessuti sani.

Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Nature Communications e fa parte del lavoro di Eneko Villanueva per il suo dottorato di ricerca e co-diretto da Cristina Fillat, responsabile del gruppo di terapia del gene e del cancro a IDIBAPS e Raúl Méndez, ricercatore ICREA presso l’IRB Barcellona.

Il trattamento convenzionale del cancro può causare effetti collaterali indesiderati a causa della scarsa selettività. Per evitare questi effetti, è importante che le nuove terapie possano rimuovere le cellule tumorali e preservare quelle sane. Uno dei nuovi approcci alla terapia del cancro si basa sullo sviluppo di virus oncolitici, ovvero, virus modificati per infettare solo le cellule tumorali.

Negli ultimi anni, diversi studi hanno riguardato lo sviluppo di virus creati tramite ingegneria genetica per massimizzare il loro effetto anticancro, ma la potenza di questi virus aumenta così come la loro tossicità. Limitare questo effetto tossico alle cellule tumorali è la chiave per l’applicazione di questa terapia promettente.

Un approccio innovativo e specifico 

Nello studio pubblicato nella rivista Nature Communication, i ricercatori di IDIBAPS e IRB Barcellona hanno sviluppato un approccio innovativo per fornire adenovirus ad alta specificità nei confronti delle cellule tumorali.

«Abbiamo approfittato della diversa espressione di un tipo di proteine, CPEB, nei tessuti normali e tumorali» spiega Raúl Méndez dell’IRB Barcelona.

La CPEB è una famiglia di quattro proteine legate al RNA (le molecole che trasportano informazioni dai geni per sintetizzare le proteine) che controllano le espressioni di centinaia di geni e mantengono il funzionamento e la capacità di riparare i tessuti in condizioni normali.

Quando i CPEB perdono il loro equilibrio, modificano le espressioni di questi geni nelle cellule e contribuiscono allo sviluppo di processi patologici come il cancro.

«Ci siamo concentrati sul doppio squilibrio di queste due proteine in tessuti sani e nei tumori: da un lato abbiamo CPEB4, che negli studi precedenti abbiamo dimostrato essere altamente espresso nelle cellule tumorali ed è necessario per la crescita del tumore. Dall’altra parte abbiamo CPEB1, espresso nel tessuto sano e perso nelle cellule tumorali – continua Méndez -. Abbiamo approfittato di questo squilibrio per realizzare un virus che va ad attaccare solo le cellule con livelli alti di CPEB4 e bassi di CPEB1. Questo significa che il virus attacca solo le cellule tumorali, ignorando i tessuti sani».

«In questo studio abbiamo lavorato con gli adenovirus, una famiglia di virus che possono causare infezioni alle vie respiratorie, del tratto urinario, congiuntivite o gastroenterite, ma che hanno caratteristiche che li rendono molto attraenti per essere utilizzati nella terapia contro i tumori» spiega Cristina Fillat.

Per fare questo è necessario modificare il genoma di questi virus. Nello studio i ricercatori hanno inserito sequenze che riconoscono le proteine CPEB in regioni chiave, per il controllo delle proteine virali.

La loro attività è stata controllata in modelli in vitro di cancro al pancreas e il controllo della crescita tumorale è stato osservato nei modelli murini.

I virus oncoselettivi creati in questo studio erano molto sofisticati, attivati dalla CPEB4 ma repressi dal CPEB1. Così i ricercatori hanno ottenuto un’attenuata attività virale nelle cellule sane, mentre nelle cellule tumorali la potenza del virus è stata mantenuta o, addirittura, aumentata.

«Quando i virus modificati entravano nelle cellule tumorali – aggiunge Fillat – replicavano il loro genoma e quando uscivano, avevano distrutto la cellula e rilasciato più particelle di virus con potenziale di infezione per più cellule cancerogene. Questo nuovo approccio è molto interessante, in quanto è una terapia selettiva amplificata nel tumore».

Poiché il CPEB4 è “sovra espresso” in diversi tipi di tumore, questa strategia oncoselettiva può essere valida anche per altri tumori solidi. I ricercatori stanno cercando di combinare questo trattamento con terapie già utilizzate nella pratica clinica o che sono in una fase avanzata di sviluppo, per trovare sinergie che le rendano ancora più efficaci.

Leggi qui la ricerca: Translational reprogramming in tumor cells can generate oncoselectivity in viral therapies

Fonti:

Eneko Villanueva, Pilar Navarro, Maria Rovira-Rigau, Annarita Sibilio, Raúl Méndez, Cristina Fillat. Translational reprogramming in tumour cells can generate oncoselectivity in viral therapies. Nature Communications, 2017

Materiale fornito da IRB Barcelona