I ricercatori della Columbia University Medical Center (CUMC) hanno scoperto il meccanismo molecolare che riprogramma le cellule tumorali nei pazienti con tumore avanzato alla prostata che rende inefficace la terapia anti androgeni.

I risultati, basati su uno studio sui topi e pubblicati sulla rivista Cancer Discovery, potrebbero contribuire a determinare quali pazienti dovrebbero evitare la terapia anti androgeni e identificare nuovi trattamenti per le persone con carcinoma prostatico avanzato.

Poiché gli androgeni (ormoni maschili) sono noti per determinare il cancro alla prostata, i pazienti con la malattia ricorrente o avanzata vengono curati tipicamente con i farmaci dell’anti androgeni per inibire la crescita del tumore.

Tuttavia la maggior parte dei pazienti fallisce il trattamento e sviluppa una forma aggressiva di cancro alla prostata noto come il cancro della prostata resistente alla castrazione, o CRPC. In questa fase della malattia il tumore è in grado di crescere e progredire anche in presenza di basse dosi di testosterone circolante.

“È stato un mistero il motivo per il quale alcuni pazienti non rispondessero agli antiandrogeni e perché in realtà un sottoinsieme di questi pazienti peggiorasse dopo il trattamento”, ha dichiarato il co-leader di studio Cory Abate-Shen, PhD, Michael e Stella Chernow, professore di Urologico Oncologia e professore di urologia, medicina, biologia dei sistemi e patologia e biologia cellulare a CUMC. “I nostri risultati mostrano che in molti di questi pazienti le cellule tumorali vengono riprogrammate in modo che essi non siano più dipendenti dagli androgeni”.

Lo studio e i risultati

Per conoscere i meccanismi molecolari che guidano la resistenza agli antiandrogeni, Drs. Abate-Shen e Michael Shen hanno co-guidato una squadra per sviluppare un ceppo di topi che non disponessero di due geni che sopprimono il tumore, Trp53 e Pten.

I topi trattati con il farmaco anti-androgeno non solo non hanno reagito, ma hanno anche accelerato la crescita tumorale, situazione simile a quella di alcuni esseri umani con carcinoma prostatico avanzato che non rispondono alla terapia antiandrogenica.

“Abbiamo trovato un certo numero di geni che sono stati sovraespressi nei topi con CRPC, come anche nei pazienti con la malattia. Il più interessante tra questi è stato SOX11, che regola lo sviluppo del sistema nervoso”, ha detto lo studio co-leader Michael M. Shen, PhD, professore di scienze mediche presso il CUMC.

La maggior parte dei tumori della prostata con crescita lenta sono in gran parte composti da cellule epiteliali ricche di recettori di androgeni che aumentano la loro predisposizione alla terapia anti androgeni. Al contrario, i tumori della prostata aggressivi, contengono spesso molte cellule simili a neuroendocrine (sono presenti praticamente in tutto l’organismo e nei diversi organi svolgono funzioni specifiche) che non presentano recettori degli androgeni e sono quindi meno reattivi alla terapia antiandrogenica.

“Questo ha sollevato la domanda: da dove arrivano le cellule neuroendocrine nei tumori della prostata?” Ha detto il dottor Abate-Shen. “Mentre le ricerche precedenti suggerivano che le cellule tumorali epiteliali potessero essere riprogrammate per diventare cellule simili a neuroendocrine, il nostro studio fornisce la prima prova diretta che questa riprogrammazione è effettivamente in atto e che è mediata, almeno in parte, dal gene SOX11“.

I ricercatori hanno inoltre dimostrato che SOX11 agisce in modo simile nelle cellule tumorali della prostata umana.

“Dando gli anti-androgeni ai pazienti con CRPC, stiamo eliminando le cellule tumorali che necessitano di androgeni per sopravvivere e arricchire il tumore con le restanti cellule neuroendocrine. L’effetto netto è quello di creare un tumore ancora più aggressivo”, ha dichiarato il dottor. Shen.

I ricercatori hanno inoltre individuato diversi “regolatori principali” – geni che controllano SOX11 e altri geni coinvolti nella riprogrammazione del cancro alla prostata – che potrebbero essere mirati a nuovi trattamenti contro il cancro alla prostata.

“In base ai nostri risultati, i test genetici per identificare SOX11 e i regolatori principali possono essere considerati prima di intraprendere la terapia anti androgeni per i pazienti con carcinoma prostatico avanzato“, ha detto il Dott. Shen.